Farmacocinética y Farmacodinamia

La fosfomicina fue descubierta en España en el año 1966, por la fermentación de Streptomyces fradiae inicialmente para luego obtenerse a partir de Streptomyces virichromogenes y Streptomyces wedmorensis. Actualmente se produce por la epoxidación esteroselectiva de microorganismos como Pseudomonas, Alcaligenes, Flavobacterium, Aeromonas y Corynebacterium. Presenta una estructura química diferente a la de otros antibióticos de uso común en la práctica clínica, la fosfomicina es el L – (cis) – 1,2 ácido epoxypropilfosfónico, este es un ácido bivalente de bajo peso molecular el cual forma con facilidad sales orgánicas e inorgánicas empleandose la sal sódica o disódica y cálcica en terapéutica, actualmente se encuentra un vehículo hecho con base en trometamina. La molécula presenta un grupo epóxido que no es común a otros antibióticos, el que determina su actividad antibacterial, sumado a lo anterior el átomo de fósforo presente en la molécula se une directamente al átomo de carbono no empleando un puente de oxígeno como es común en compuestos de fósforo inorgánico. Posee homología estructural con el fosfoenolpiruvato.

 

Mecanismo de acción

La fosfomicina inhibe uno de los primeros pasos de la síntesis de precursores de los peptidoglicanos, donde su analogía estructural con el fosfoenolpiruvato (PEP) le permite una unión covalente irreversible a la enzima bacteriana fosfoenolpiruvato-transferasa, inactivándola. De esta manera no puede tener lugar la reacción de la uridindifosfato-N-acetilglucosamina con el fosfoenolpiruvato, reacción que constituye el primer paso de la síntesis de la pared celular bacteriana.

La fosfomicina se incorpora dentro de las bacterias susceptibles por medio de los sistemas de transporte de la L -(glicerolfosfato (-GP)) y el sistema activo de captación de las hexosas lo cual permite aumentar el espectro de acción cuando a la molécula se le adicionan azucares como D-Glucosa-6-Fosfato, que capacitan y mejoran estos sistemas de transporte.

 

Resistencias bacterianas

El tipo de resistencia bacteriana más frecuente es la natural o cromosómica. Es debida a la incapacidad de penetración del antibiótico en el interior de la bacteria al carecer ésta de los sistemas de transporte del L-a-glicerofosfato y la hexosa-fosfato. En casi todas las poblaciones bacterianas existen mutantes espontáneas resistentes en un solo escalón. Otro tipo de resistencia de localización cromosómica es la adquirida, en función de la cual cepas originariamente fosfomicinsensibles pasan a ser resistentes en uno o varios escalones. La resistencia mediada por plásmidos es de localización extracromosómica y actúa induciendo la conjugación de fosfomicina con ácido glucurónico dando lugar a un compuesto inactivo. Fosfomicina no posee resistencia cruzada con ningún otro antibiótico.

 

Espectro de actividad Es un antibiótico de amplio espectro,. Posee una actividad intrínseca in vitro moderada que en general es algo mayor frente a bacterias grampositivas. Produce efecto bactericida frente a las bacterias que se encuentran en fase de crecimiento, pero es inactiva frente a las bacterias en fase de reposo.

 

• Entre los cocos grampositivos es activo frente a Staphylococcus aureus y S. epidermidis, incluyendo cepas productoras de betalactamasas y a menudo cepas meticilín-resistentes, aunque no es infrecuente encontrar cepas resistentes entre los estafilococos coagulasa negativos. Es menos activo frente a Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae y otros estreptococos. Entre estos últimos, el grupo de los enterococos muestra un elevado porcentaje de capas resistentes.
• Entre los bacilos gramnegativos aerobios es activo frente a Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Yersinia, Vibrio y Aeromonas, presentando una CMI frente al 90% de cepas inferior a 8 mg/ml. Por el contrario, su actividad es inconstante por la aparición de resistencias frente a Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas aeruginosa y Serratia. La CMI frente a Neisseria y Haemophilus es de 32 mg/ml. Es inactivo frente a otras especies de Pseudomonas, así como frente a Acinetobacter calcoaceticus, Alcaligenes y Moraxella.
• En lo que respecta a los anaerobios, la fosfomicina es activo frente a la mayoría de cepas de Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Fusobacterium, Clostridium, Bifidobacterium y Actinomyces, e inactivo frente a Bacteroides.

 

Farmacocinética

Se administra por vía intramuscular, intravenosa y oral:

• Por vía intramuscular la absorción es rápida y completa.
• Por vía oral se administra en dos formas distintas: La sal cálcica o como sal trometamol.

La absorción oral de la fosfomicina en perros y ratas se lleva a cabo a lo largo del tracto gastrointestinal siendo mayor en el duodeno que en el yeyuno, íleon y colon. No se presenta inactivación por el jugo gástrico y su absorción no es influenciada por la presencia de alimento.

 

Es excretada del organismo principalmente por filtración glomerular sin presentarse secreción tubular o reabsorción por lo que la depuración renal es
similar a la de la creatinina.

 

Cuando la sal trometamol se administra por vía parenteral o por vía oral,  presenta cierta eliminación biliar de forma activa sin metabolizar para volver a reabsorberse en el intestino. Esta circulación enterohepática explica la aparición de un pico sérico secundario.

 

 

Dosificación recomendadas comercialmente:  Aves: 32 mg de Fosfomicina / kg de peso vivo durante 5 días consecutivos. Medicar solamente el agua a usarse durante el día.

 

Reacciones adversas

La fosfomicina no presenta toxicidad aguda, y en general es un fármaco bien tolerado, aunque ocasionalmente puede producir algunos efectos adversos de escasa entidad.Los más frecuentes son los gastrointestinales, sobre todo cuando se administra por vía oral, en forma de heces blandas, diarrea, La dosis letal de la sal sódica oral en el ratón fue de 4000 mg/kg luego de ser suministrada intraperitonealmente, mientras que para la sal cálcica suministrada vía oral fue de 20000 mg/kg. La toxicidad crónica evaluada en ratones, ratas y perros no evidenció efectos a largo plazo.

 

Interacciones

La fosfomicina asociado con aminoglucósidos, cloranfenicol, tetraciclinas, eritromicina presenta una acción sinérgica, con mayor absorción oral. Así también se ha demostrado su capacidad cito protectora ante el efecto de drogas antineoplásicas y antibióticos neurotóxicos, por lo ello la asociación con, aminoglucósidos, vancomicina, anfotericina B  provee de una menor ototoxicidad y nefrotoxicidad de estos fármacos.

La administración simultánea de fosfomicina con cimetidina incrementa la tasa de absorción del antibiótico debido a la elevación de pH gástrico que produce cimetidina. Por el contrario, cuando se administra junto con metoclopramida disminuye la fracción absorbida de fosfomicina, probablemente por competición en el lugar donde se realiza la absorción.

No presenta resistencia cruzada con otros antibióticos. Y se ha observado bajísimos e invariables índices de resistencia en las últimas décadas, en medicina humana.

 

Estudios experimentales

En medicina veterinaria, se experimentó administrando una dosis de 150 ppm de fosfomicina en el agua de bebida a un lote de pollos infectados por vía intracecal, con el serotipo patógeno para aves E. coli 078:K80, durante 5 dias, el cual mejoró significativamente los índices productivos de los pollos como son la ganancia media diaria y el peso vivo. Concluyendo que la eficacia terapéutica para infecciones por E. coli es alta.

 

Estudios realizados demuestran que en los pollos broiler alcanza una alta concentración plasmática y un rápido aclaramiento del organismo, por lo que una vez retirado el medicamento, no presenta ningún residuo en las partes comestibles de los animales que pudieran suponer un foco de contaminación y que induzca la aparición de alergias a medicamentos.

 

En otro estudio cuyo objetivo fue evaluar la sensibilidad de 28 cepas de S.gallinarum biovariedad gallinarum, aisladas de casos de tifosis aviar en aves comerciales de postura, frente a diferentes antimicrobianos utilizados para el tratamiento de esta enfermedad (Ampicilina, Norfloxacina, Fosfomicina, Gentamicina, Tetraciclina, Sulfadiazina-Trimetoprim y Kanamicina); dio como resultado que en sólo dos casos la sensibilidad de los aislamientos a los antimicrobianos evaluados fue superior o igual al 90 %, Fosfomicina y Sulfadiazina-Trimetoprim. La Gentamicina, la Norfloxacina y la Tetraciclina presentaron una resistencia mayor al 30 %. La Fosfomicina y la combinación Sulfadiazina + Trimetoprim parecerían ser los antimicrobianos de elección para el tratamiento de tifosis aviar, ya que solo una de las cepas estudiadas presentó resistencia a la Fosfomicina y dos cepas a la combinación antimicrobiana.

 

Ventajas: fosfomicina sódica

1. Rápida absorción y biodisponibilidad.
2. Menor concentración de principio activo en la dosificación por ende menor costo., ,porque la dosis recomendada es de solo de 10 mg/kg de peso vivo y la Fosfomicina cálcica es de 40 mg / kg de peso vivo.
3. Estable a diferentes Ph., y no solo actúa en medio acido.
4. El incremento de la concentración (mayor dosis) no es proporcional con la concentración sanguínea por ende no es peligroso a mayor dosis (intoxicación).
5. Su absorción no es influenciada por la presencia de alimento.
6. Su tamaño molecular permite una alta difusión a través de líquidos y tejidos corporales.
7. No presenta transformación metabólica y es eliminada por la orina y heces como tal en 48 horas.
8. Es un antibiótico de acción sinérgica con otros antibióticos.

 

La Fosfomicina sódica posee una mayor solubilidad en el agua de bebida, comparada con otras Fosfomicinas.

El efecto antibacteriano de la fosfomicina no presenta ventaja alguna respecto a otras drogas, pero no presenta resistencia ni hipersensibilidad cruzada con otros antibacterianos. Por estos motivos, la fosfomicina es considerada una droga de segundo orden, pero que puede ser de gran utilidad en veterinaria, por resistencia bacteriana o efectos adversos, las drogas de primera línea no son aplicables o han fracasado.

La farmacocinética de este antibiótico en aves, ha sido estudiada por Aramayona y asociados (1997) en España. La inyección intravenosa de 10 mg/kg en pollos broiler condujo a una vida media calculada en 112 minutos, con un volumen de distribución de 575 ml/kg. La administración oral de 150 microg/ml dio origen a niveles séricos relativamente altos (6.1 mcg/ml). Su distribución es aceptable y niveles del antibiótico fueron detectados en todos los tejidos, y las concentraciones variaron de 0.63 mcg/gm., en la grasa a 13.4 mcg/gm en el riñón. Después de 24 horas los niveles del antibiótico estuvieron por debajo del nivel de detección, circunstancia que indica que el antibiótico tiene un tiempo de retiro muy corto.

 

Referencias

Aramayona, J., Bregante, M., Solans, C., Rueda, S., Fraile, L.J. y García, M.A. Pharmacokinetics of fosfomycin in chickens after a single intravenous dose and tissue levels folowing chronic oral administration. Veterinary Re- search, 1997; 28:581-8.

Pharmacokinetics of fosfomycin in chickens after a single intravenous dose and tissue levels following chronic oral administration. Vet Res 28:581-8.

Frossard M; Joukhadar Ch; Erovic BM; Dittrich P; Mrass PE; van Houte M; Burgmann H; Georgopoulos A; and Muller.

M. Distribution y antimicrobial activity of fosfomycin in the interstitial fluid of human soft tissues. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2000; 44:2728- 2732.

Lepare A; Marre R; Sack K. Fosfomycin: animal experiments on nephrotoxicity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy. Immun Infect, 1980; 8:101-7.